Investigadores identifican que tener dos copias de un gen determinado podría favorecer la aparición del alzhéimer

• Se han analizado datos de una cohorte española y americana de 10.000 pacientes, así como muestras de más de 2.000 cerebros 
• El estudio plantea que la variante del gen pasaría de ser un factor de riesgo a considerarse como causa

Investigadores de Barcelona descubren una variante genética del alzhéimer que afecta a millones de personas

La elevada prevalencia actual del alzhéimer plantea a la comunidad científica el reto de encontrar una serie de herramientas que permitan un diagnóstico lo más precoz posible de la enfermedad. En este largo camino, investigadores del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau de Barcelona han querido aportar un nuevo enfoque por medio de un estudio que sugiere que tener dos copias del gen APOE4, actual factor de riesgo de la enfermedad, podría representar una nueva forma genética de esta enfermedad neurodegenerativa.

La investigación, que publica hoy la revista Nature Medicine, concluye, además, que aquellos individuos homocigotos (que tiene dos copias idénticas de un gen en particular) para APOE4 también desarrollan la enfermedad antes que aquellos con otras variantes del gen APOE. En concreto, los resultados hablan de que más del 95% de las personas mayores de 65 años analizadas con dos copias del gen muestran características biológicas de la patología en el cerebro o biomarcadores de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo y PET (prueba de diagnóstico).

Los autores destacan la importancia de los resultados, ya que entre un 2 y 3% de la población podría presentar esta variante del gen, determinante ahora de la enfermedad.

Todo un cambio de paradigma

El tipo más frecuente de enfermedad de Alzheimer generalmente comienza después de los 65 años y se conoce como de inicio tardío, siendo el gen de riesgo más usual vinculado a la enfermedad el conocido como apolipoproteína (APOE). Esta se trata de una proteína que ayuda a transportar los lípidos (triglicéridos y colesterol) en la sangre y que presenta tres formas frecuentes: la APOE2, APOE3 y APOE4. Esta última es la menos frecuente, pero la que más aumenta el riesgo de padecer la enfermedad. Un riesgo de padecer la enfermedad que puede duplicarse o triplicarse cuando una persona porta este gen de uno de los progenitores o una copia de ambos.

Los últimos estudios han evidenciado que algunas mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2, están implicadas en el desarrollo de la enfermedad autosómica dominante de inicio temprano. Esta es la considerada claramente como genética y que puede aparecer a partir de los 40 años de edad. Al mismo tiempo, ya se sabía que el gen APOE era uno de los considerados como el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. 

Para el reciente estudio, los investigadores utilizaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluyendo muestras de 273 homocigotos APOE4 del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer de Estados Unidos. También datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 personas, incluyendo 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes de Europa y Estados Unidos, entre ellas la Fundación Pasqual Maragall.

No solo un factor de riesgo 

Los resultados sugieren que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban patología de alzhéimer y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados a la enfermedad a los 55 años en comparación con las personas con otro tipo, el APOE3.

A los 65 años, más del 95% de los individuos analizados mostraban niveles anormales de proteína amiloide en el líquido cefalorraquídeo, una característica patológica temprana clave en el alzhéimer, y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas. 

Como conclusión, los autores afirman que la variante genética del gen APOE4 no solo es un factor de riesgo para la enfermedad, como se pensaba hasta ahora, sino que también podría presentar una forma genética distinta de la enfermedad. De este modo, estaría al mismo nivel que otras dos formas que ya están catalogadas así: el asociado a síndrome de Down, son dos condiciones extremadamente conectadas genéticamente, y el alzhéimer autosómico dominante, un tipo poco frecuente de demencia, de componente genético.

En el caso del APOE4, se estima que entre un 2 y un 3% de la población general presenta esta variante del gen y, entre los que tienen alzhéimer, representa entre el 15% y 20%.

"Estamos hablando de millones de personas en España y muchos más millones a nivel europeo y de todo el mundo, así que estamos ante una oportunidad", ha destacado el director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del mismo hospital, Juan Fortea, durante una entrevista en el canal 24 horas.

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Prioridad en los tratamientos

Los autores sugieren la reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Si bien se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, ahora se sabe que prácticamente todas las personas que tienen este gen duplicado lo desarrollan.

Fortea también ha querido enfatizar la necesidad de que estas personas estén los primeros de la lista a la hora de recibir terapias, además requiere un seguimiento más exhaustivo frente aquellas personas que tienen condiciones genéticas de menor riesgo.

Al mismo tiempo, en investigaciones futuras, tener esta definición de nueva forma genética de la enfermedad puede servir para desarrollar ensayos clínicos dirigidos a este colectivo concreto, para avanzar en un modelo de medicina personalizada. "El alzhéimer nos da esta oportunidad, porque es una enfermedad lenta, de décadas, en la que ya podemos determinar la presencia de biología de la enfermedad con biomarcadores", ha señalado el investigador.

Si bien Fortea ve con "esperanza" esta "nueva era del alzhéimer", gracias a las herramientas existentes y las que se están investigando "para modificar el curso de la enfermedad", ha subrayado que es "prematuro" recomendar cribados poblacionales previos a la sintomatología para determinar quien tiene APOE4, como tampoco se hace con los niveles de amiloide, en gran parte porque no hay un tratamiento específico que cure la enfermedad.